Debrecen környéke már az ókorban is lakott hely volt. A Honfoglalásig sok-sok nép (vandálok, gótok, szarmaták, gepidák, avarok, bolgárok) lakta e tájat. A mai Debrecen pereme gyakran volt nagy birodalmak, népek közötti határvidék. A város északi részén lévő Nagyerdőben, és a keleti erdős pusztákon megtalált Ördögárok is nagy határvédelmi rendszer része volt. (A védővonalat képező mély és széles árok, amelyen az átjutást az oldalába és mélyébe beásott kihegyezett rönkfák akadályozták, egy kis rekonstruált része ma is látható a városból keletre, a Vámospércs felé vezető út déli oldalán, a “Zsuzsi” erdei kisvasút Csereerdei megállójánál.)
A négy égtájat összekötő utak találkozásánál, több falu összeolvadásából létrejött Debrecen településtörténete a honfoglalás utáni évszázadokban alig ismert. Annyi bizonyos, hogy a tatárjárás utáni évtizedekben kezdett kiemelkedni a környékbeli falvak közül. A város neve 1235-ben, egy egyházi okiratban olvasható először. A városfejlődés fontos állomása volt a Nagy Lajos királytól 1361-ben elnyert privilégiumlevél, amely Debrecent a szabadalmas mezővárosok közé emelte. A szabad bírói-, és tanácsválasztási jog igen nagy lehetőségeket teremtett a zömmel iparos–állattenyészto tevékenységet folytató lakosság előtt. A kereskedés következtében a XVI. századból fennmaradt városi jegyzőkönyvek már jól működő nyugat- és észak-európai (bécsi, sziléziai, lengyel) kapcsolatokat mutatnak. A marhakereskedés, az állattenyésztés, a kézműipar és a város vásárközponti szerepe számottevő gazdagságot teremtett, bár ez Debrecen külső megjelenésén vajmi kevéssé látszott.

Az 1800-as évek első felében Európában és Magyarországon is zajló polgári és forradalmi mozgalmakhoz vegyes érzelmekkel viszonyult a változásokat hagyományos óvatossággal fogadó város. Ám a 153 éve, 1848. március 15-én kitört magyar forradalom Debrecenre is nagy hatással volt. Az események nyomán kibontakozó szabadságharc Debrecennek különleges szerepet szánt: 1849. év első felében, öt hónapra ide költözött az ország kormánya, így Magyarország ideiglenes fővárosa, a “szabadság őrvárosa” lett. Az országgyűlés a Református Kollégium Oratóriumában tartotta üléseit.